【斐燃成章案例集】1例双驱动基因晚期肺腺癌的治疗思考
对于双原发驱动患者，如何合理地进行治疗选择？应该双管齐下还是各表一枝？
在近期举办的“2018斐燃成章肿瘤精准诊疗案例巡展”启动会上，由张海波教授担纲主持，来自河南省肿瘤医院、河南省肺癌诊疗中心张国伟医师分享了一例罕见双驱动基因患者的治疗全程，尤其是分子进展分析对用药决策的帮助。此案例曾在“2017斐燃成章肺癌精准诊疗案例巡展”中获评全国优胜案例，并获得“燃石吴阶平精准医疗种子基金”的鼓励。时间跨越至2018年，该案例的临床新进展又带来了新的思考，引发现场专家的热烈讨论。
患者病史
患者，男性，63岁，无吸烟史。
入院影像学检查提示：右肺中叶癌，右侧肺内转移，左、右侧肾上腺转移，未见脑部转移和骨转移。
活检病理结果：右肺低分化腺癌。
临床诊断：原发性右肺腺癌并双侧肾上腺转移（IV期）。
基因检测：行肺癌8基因检测，结果未回。
治疗过程
一线治疗
2015年9月-11月全身化疗，培美曲塞+顺铂+贝伐单抗，共4周期，疗效评价PR。
2015年9月获得肺癌8基因检测结果：EGFR 21外显子L858R突变，丰度 45.1%；MET基因拷贝数扩增 ，CN=4.7。
2015年12月-2016年5月，培美曲塞+贝伐单抗维持治疗8周期。2016年5月影像学进展。
（一线治疗获得疗效评价PR）
二线治疗
考虑到经济问题和双药联合毒性，2016年5月开始口服吉非替尼治疗，患者症状未见明显减轻，20天后复查，评价疗效提示疾病进展。
此时行NGS血液检测，结果显示：EGFR 21外显子L858R突变，丰度 6.34%；MET基因拷贝数扩增，CN=2.59。
（二线治疗前后CT对比）
三线治疗
2016年6月，换用吉非替尼（易瑞沙）联合克唑替尼（赛可瑞）治疗，1月后复查，患者肺部和肾上腺病灶明显缩小，疗效PR，直至2017年8月。
（联合治疗前后CT对比）
2017年8月，复查出现右侧肾上腺病灶增大。10月，患者因出现严重低钠血症入院。10月底，影像学显示达到RECIST标准的进展。随后复查血液标本168基因 panel，结果显示：EGFR L858R突变与MET扩增再次出现，L858R突变丰度达3.72%，MET拷贝数2.91。
（三线治疗PD）
四线治疗
CT引导下行肾上腺穿刺，病理诊断仍为腺癌。以肾上腺病灶穿刺样本行NGS检测，未发现明确耐药基因变异，因此给予联合局部治疗。2017年11月，患者于郑州市颐和医院行“右侧肾上腺转移灶射波刀+粒子植入”治疗，同时继续口服“吉非替尼+克唑替尼“治疗。2个月后，影像学检查提示右肾上腺病灶缓解。
在整体治疗期间，通过外周血ctDNA NGS检测进行动态监控，2016年11月、2017年3月、2017年6月三次检测结果均显示EGFR L858R突变转阴，MET拷贝数恢复正常。2017年10月疾病进展时，EGFR L858R突变与MET扩增再次出现，分子层面的变化与影像学病灶变化（PD）相符。
（二线治疗后NGS监测ctDNA动态变化趋势图）
分析与讨论
对于经济状况允许的患者，是否应该以NGS作为初诊首选检测手段以提高复杂驱动基因状况的检出率？
【专家观点】
初治非小细胞肺癌患者中，同时存在两个驱动基因突变的情况较罕见。现有数据表明，晚期肺腺癌初治患者血检中EGFR敏感突变合并MET扩增的比例约为3%*。不过，随着检测精准度的提高，以及NGS检测、尤其是NGS血检的普及，可能未来会有更多双驱动甚至多重驱动的病例逐渐被发现。而且在药物的压力下，肿瘤也可能由单驱动进化为多驱动。
在多驱动基因的检测中，高通量的NGS技术具有显著优势，不仅可以平行检测单碱基变异、插入缺失、重排、扩增等多种基因变异，基于NGS技术的ctDNA血检还能在一定程度上克服组织样本的肿瘤异质性，呈现肿瘤基因的突变谱全貌，追踪驱动基因的演变，为临床医生提供更多有价值的用药信息。
对于双原发驱动患者，如何合理地进行治疗选择？
【专家观点】
肺癌中双驱动基因的情况需要高度重视，是伴随变异还是驱动变异需要对其不同的生物学特性进行分辨。影响双驱动基因患者治疗的因素有：
两种靶点的信号交联与传递关系。例如EGFR+KRAS双突变通常会影响EGFR-TKI疗效，而ALK+KRAS双突变对ALK-TKI影响较小，因为KRAS位于EGFR信号转导通路的下游。
两种驱动基因之间的主次关系，丰度较高的占主导。
两种驱动基因是否存在于相同的克隆中。EGFR敏感突变与MET扩增存在于不同克隆和同一克隆的疗效可能不同。
患者的一般情况及预期生存，“容错率”的大小。如果病人状态较差，预计仅能允许一次治疗，需考虑双药联合而不是一次一次试用。
如何看待分子层面完全缓解的临床意义（单个基因清零和所有基因清零的临床意义）？
【专家观点】
“清零”在肿瘤的发展史中有一个经典范例就是HCG在绒毛膜癌的清零，这种清零能够帮助判断肿瘤是否根治。本案例中的“分子清零”与HCG清零可能类似。但这种分子清零有两种可能，一是分子异常仍存在，只是低于检测下限；二是分子异常确实消失。
根据2017年ASCO会议上燃石医学公布的COMPASS研究结果，非小细胞肺癌患者中，在治疗后的监控期间ctDNA只要曾经出现过全阴（无法检出）的患者，相对于ctDNA始终可见的患者，PFS与OFS均具有显著的优势*。
本案例中，患者在采用联合治疗后，EGFR L858R突变丰度清零，MET拷贝数恢复正常，与临床无进展生存时间超过1年的情况相呼应，再次印证了通过基于NGS技术的ctDNA血液检测进行定量和定性的分析，发现分子层面完全缓解（ctDNA转阴）对患者疗效具有较高的预测价值。
（COMPASS研究发现：分子层面完全缓解，即ctDNA出现过全阴的患者PFS更长）
如何看待该患者肾上腺病灶未检出明确耐药基因变异，而ctDNA EGFR突变及MET扩增再次出现？
【专家观点】
肿瘤的发生发展存在时空异质性，孤立进展病灶未检出明确耐药基因变异而血液中ctDNA EGFR丰度及MET拷贝数上升考虑以下几种可能性：
瘤内异质性，肾上腺由驱动基因驱动进展，但穿刺时未取到驱动基因突变细胞，ctDNA可能弥补了取材标本限制。
瘤间异质性，可能肾上腺的进展原因并非DNA层面，而ctDNA丰度上升来源于其他肿瘤病灶。ctDNA作为全身匀质标本，可能提示全身病灶变化情况。
这个案例直观呈现出基于NGS技术的ctDNA血液检测拥有的精准分子水平定性与定量能力，为临床医生描绘出肿瘤异质性全景，推演亚克隆进化路径，助力探索耐药机制、多线用药指导和持续动态监控。
燃石医学致力于开发专业、准确、灵敏的NGS检测技术，将持续与中国临床研究者携手，共同推进肿瘤精准医疗事业，为中国患者带来更多的临床获益。
标*处参考文献：
• Bean J, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007
• Shun Lu, et al. 2017 ASCO abstract #11528
关于“斐燃成章肿瘤精准诊疗案例巡展”
“斐燃成章肿瘤精准诊疗案例巡展”由燃石医学自2017年2月发起，旨在搭建分享、讨论真实世界精准诊疗病例的平台，共同探索未知，推进精准诊疗实践。2017年，“斐燃成章”系列活动取得圆满成功，集合全国14个省市的40余家顶尖医院，分享60余个真实世界案例，参与的医学专业人士超过1500人次。
2018年，燃石医学携手CSCO Young、吴阶平医学基金会，进一步升级项目规模、形式和范围，从肺癌扩展至多个癌种，从个案分享扩展至同类案例队列，激发科研灵感，启发对同类案例更具普适性的临床建议。由吴一龙教授领衔、数十位专家组成的导师组，将对这些案例的完整性、典型性、启发性等多个维度进行评选。最终选拔出的全国优秀案例将获得“吴阶平-燃石医学青年医师种子基金”的鼓励。
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燃石医学成立于2014年，专注于为肿瘤精准医疗提供最具临床价值的精准二代基因检测（NGS），针对不同癌种和不同临床阶段的32种检测产品涉及肿瘤良恶性检测、肿瘤靶向用药伴随检测、肿瘤复发监控及肿瘤遗传检测。
燃石医学拥有中国第一间获得美国CLIA认证的ctDNA和肿瘤组织二代测序临床检测实验室，公司与全国各省300多家顶尖医院广泛开展合作，并累积有中国最大肺癌基因组数据库。
此外，燃石医学提供一站式NGS平台解决方案，致力于推进NGS检测落地医院病理科，惠及更多肿瘤患者。目前，燃石是首个通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）审核进入《创新医疗器械特别审批程序》的肿瘤应用方向NGS公司，更已于近期获得CFDA发出的首张基于Illumina测序平台肿瘤应用方向NGS检测产品的《医疗器械注册申请受理通知书》。